RÉSUMÉ

Contexte

Des essais cliniques randomisés ont mis en évidence qu’en moyenne, une posologie quotidienne élevée de méthadone est plus efficace pour réduire l’usage de l’héroïne, et les recommandations proposent une posologie minimale de 60 mg/jour. Néanmoins, de nombreux cliniciens signalent que certains patients peuvent être stabilisés avec un effet optimal à une posologie inférieure de méthadone et les pratiques, en matière d’adaptation de la posologie, varient considérablement. Des études de réponses individuelles au traitement pourraient être facilement transposées dans la pratique clinique.

Méthodologie

Un échantillon de 222 vétérans américains, volontaires, dépendants aux opiacés et commençant un traitement à la méthadone ont été observés prospectivement pendant l’année qui a suivi le début du traitement.

Sur les 168 volontaires qui ont réussi une abstinence d’héroïne d’au moins 1 mois, la posologie de méthadone, avec laquelle les patients ont maintenu des échantillons d’urine exempts d’héroïne, a varié de 1,5 mg à 191,2 mg (valeur médiane = 69 mg).

Parmi les patients abstinents à l’héroïne, de plus fortes posologies de méthadone ont été prescrites en cas de diagnostic de trouble de stress post-traumatique ou de dépression, en cas d’expériences de sevrage antérieures plus nombreuses, en cas de résidence dans une région où la pureté moyenne de l’héroïne était plus faible, en cas de fréquentation d’un centre où les soignants décourageaient des réductions de posologie et dans le cas d’un traitement plus long. Ces facteurs ont prédit 42 % de la variance de la dose associée à l’abstinence d’héroïne.

Conclusions

Les posologies efficaces et inefficaces de méthadone se chevauchent considérablement. Les recommandations devraient se concentrer beaucoup plus sur les méthodes appropriées de détermination de la posologie, plutôt que de proposer seulement des posologies recommandées.

Pour optimiser le traitement, la posologie de méthadone doit être titrée jusqu’à obtenir l’abstinence à l’héroïne.

ARTICLE

Introduction

La méthadone est l’un des traitements les plus étudiés et des plus évidents concernant la dépendance aux opiacés.

Des essais randomisés démontrent que la prescription d’une posologie plus élevée de méthadone entraîne des réductions plus importantes de l’usage d’héroïne [1-4]. Les recommandations d’une posologie quotidienne supérieure à 60 mg par jour à des patients en traitement de maintenance à la méthadone s’appuient sur ces constats [5]. Cependant, certains cliniciens discutent ces recommandations et soutiennent que de nombreux patients ont des résultats positifs avec une posologie inférieure [6].

Par conséquent, ils rejettent les recommandations basées sur les études parce qu’elles contredisent leur expérience clinique, et de ce fait, les pratiques d’adaptation de posologie varient considérablement [7,8].

La recherche et l’évidence clinique peuvent être toutes deux instructives. Des essais randomisés étudient la réponse moyenne d’une population à une posologie donnée de méthadone, tandis que les cliniciens traitent des individus. L’examen de la réponse moyenne peut partiellement masquer l’étendue des réponses individuelles dans la population.

De plus, lorsque ces études constatent qu’une posologie supérieure de méthadone produit des réductions plus importantes de l’usage d’héroïne, elles nous indiquent qu’il existe une sous-population de patients qui requièrent une posologie plus élevée; elles ne fournissent pas d’informations sur la posologie efficace la plus faible.

Bien que les essais randomisés soient utiles pour identifier la fourchette thérapeutique, ils ne spécifient pas le dosage optimal pour un individu donné.

Les études des réponses individuelles aux posologies de méthadone ont un fort potentiel de transposition dans la pratique clinique.

La compréhension des écarts de posologie auxquelles les patients répondent, peut guider les médecins dans leurs pratiques de prescription. L’identification de facteurs liés à la réponse à des posologies supérieures ou inférieures peut aider les cliniciens à prévoir la posologie appropriée pour un individu donné.

La nécessité d’une posologie supérieure de méthadone pour supprimer l’usage de l’héroïne indique une tolérance aux effets des opiacés.

Des études scientifiques suggèrent un certain nombre de facteurs pouvant influencer les différences individuelles de niveau des tolérance aux opiacés, et ces facteurs ont été utilisés pour guider la sélection de variables mesurées dans cette étude. Par exemple, le temps d’exposition et des quantités importantes d’opiacés ont été associés à une tolérance accrue aux opiacés [9-11]. D’une façon beaucoup plus imprévisible, le sevrage des opiacés peut produire une sensibilisation des voies neuronales opioïdergiques qui peuvent se manifester par la suite, par une tolérance accrue aux opiacés, si l’usage en est rétabli [12,13].

Le contexte génétique peut également modifier le développement de la tolérance [14]. Enfin, des états pathologiques, en particulier les maladies affectant les systèmes opioïdergiques, peuvent favoriser la sensibilité ou la tolérance aux opiacés.

Par exemple, les douleurs produits par la lésion d’un nerf sont connues pour augmenter la tolérance aux effets analgésiques des opiacés [15,16], et des patients dépendants aux opiacés avec des diagnostics psychiatriques sur l’axe I ont généralement besoin d’une posologie plus élevée de méthadone [17].

Il existe une indication de modifications opioïdergiques dans la dépression et également dans le syndrome de stress post-traumatique (PTSD : Post Traumatic Stress Disorder).

Une diminution de la transmission opioïdergique a été associée à la tristesse [18], des études de cas ont montré que les opiacés réduisent les symptômes de dépression chez certains patients [19,20] et le PTSD est associé à une augmentation de la libération d’opioïdes endogènes [21-23].

Les conditions de délivrance du traitement pourraient également influencer la nécessité de posologies supérieures de méthadone. Par exemple, des consultations psycho-sociales pourraient réduire le besoin de drogue et diminuer ainsi la posologie de méthadone nécessaire pour produire l’abstinence.

Des règles de délivrance du traitement peuvent également limiter la population de patients recevant une dose suffisamment élevée. Dans un centre dissuadant d’utiliser des posologies plus élevées de méthadone, seuls les patients ayant des besoins moins importants en méthadone peuvent réaliser l’abstinence.

Les facteurs associés à la tolérance aux opiacés n’ont pas été bien étudiés chez les patients. La détermination des variables individuelles et des variables liées à la délivrance du traitement associées à un besoin accru de méthadone dans les populations traitées renseignent sur l’usage thérapeutique des opiacés.

Nous examinons ici les pratiques d’adaptation de la posologie de méthadone dans huit centres de soins, dirigés par la Veteran Health Administration (VA) dans différentes villes des États-Unis. Dans un premier temps, nous avons examiné les posologies de méthadone avec lesquelles les patients ont arrêté la consommation d’héroïne et nous avons ensuite comparé ces pratiques de posologie efficace aux pratiques générales dans les centres des VA. Dans un deuxième temps, nous avons étudié les variables associées aux différences individuelles de posologie de méthadone avec lesquelles les patients ont réussi l’abstinence à l’héroïne pour identifier les facteurs contribuant à la tolérance au traitement.

Méthodes

Recrutement

Les patients ont été recrutés par l’intermédiaire de programmes de traitement de substitution localisés dans huit villes des États-Unis. Cette étude fait partie de l’étude ‘Multi-Site Opioid Substitution Therapy’ (MOST) [24]. L’étude MOST a été conçue pour examiner les différences d’efficacité du traitement sur la base des différences des conditions naturelles de sa fourniture. Ainsi, huit centres ont été sélectionnés sur la base de leurs pratiques de traitement.

Quatre sites (sites adhérant fortement aux recommandations) établissaient régulièrement une posologie supérieure à la dose minimale recommandée de méthadone de 60 mg/jour à leurs patients; les quatre autres sites (adhérant faiblement aux recommandations) administraient une posologie inférieure au niveau recommandé de 60 mg/jour à un pourcentage significatif de patients.

Toutes les procédures de l’étude MOST ont été approuvées par un comité institutionnel (IRB) de l’université de Stanford et par chaque centre participant. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit. Les patients ont répondu à un entretien téléphonique structuré à l’entrée du traitement et 6 et 12 mois après le début du traitement. De plus, les dossiers médicaux des patients étaient accessibles pendant la durée de l’étude.

Échantillon

Les patients de l’étude MOST étaient 254 vétérans débutant un traitement de méthadone ou lévo-αacétyl-méthadol (LAAM) entre novembre 2000 et octobre 2001. Bien que 267 patients aient accepté de participer, certains ont renoncé au traitement avant de recevoir une seule prise de méthadone ou d’avoir terminé leur entretien de base; les données de ces participants sont exclues de cette analyse. Pendant les 30 jours précédant l’entrée dans le traitement, 86,7 % ont consommé de l’héroïne, 16,1 % ont consommé des médicaments opiacés obtenus illégalement (hors cadre de prescription), 49,4 % ont consommé de la cocaïne, 45,9 % ont consommé de l’alcool, 21,6 % ont consommé du cannabis et 10,2 % ont consommé des sédatifs obtenus illégalement.

En ce qui concerne leur passé, 66,8 % ont rapporté une consommation régulière de la seule héroïne, 30,9 % ont rapporté une consommation régulière d’héroïne et de médicaments opiacés obtenus illégalement et 2,3 % ont rapporté une consommation exclusive et régulière de médicaments opiacés obtenus illégalement. Les patients ont débuté le traitement de substitution au moment de l’entrée dans l’étude et ont ainsi reçu de faibles posologies initiales qui ont été augmentées durant toute la première phase du traitement. Après leur premier mois d’abstinence, 55 % des patients n’ont pas changé la posologie, 16 % ont diminué, et 29 % ont augmenté la posologie de plus de 5 mg pendant la période de maintenance.

Plusieurs des centres participants ont également proposé une substitution avec le LAAM. Le LAAM était employé typiquement en association avec la méthadone pour éliminer la nécessité pour les patients de venir au centre pendant les week-ends (en raison de sa longue demi-vie – jusqu’à 72 heures).

Au cours du traitement, 87,4 % des patients ont reçu uniquement de la méthadone, 2,4 % des patients ont reçu uniquement du LAAM et 10,2 % de patients ont reçu à la fois de la méthadone et du LAAM pendant le traitement. À l’origine, les données ont été analysées de deux façons : (1) en excluant tous les patients ayant reçu du LAAM, et (2) en incluant tout l’échantillon en convertissant les doses de LAAM en leurs équivalents de méthadone. Les conclusions des deux analyses étaient identiques.

Étant donné que le LAAM n’est plus fabriqué, nous présentons les résultats de la sous-population de patients qui ont reçu uniquement la méthadone (l’analyse de la population entière est disponible sur demande auprès de l’auteur correspondant). Ainsi, l’échantillon final a consisté en 222 patients recrutés, dont 168 ont réussi au moins 1 mois d’abstinence d’héroïne et ont été inclus dans l’analyse des facteurs prédictifs de la posologie de méthadone efficace.

Mesures

L’Addiction Severity Index (ASI [25]) et le SF-36V [26] ont été mesurés au cours d’un entretien téléphonique avec le patient par des membres du personnel spécialement formés. Les données des visites des participants au Système de santé publique du VA entre octobre 2000 et septembre 2003 ont été téléchargées à partir des bases de données nationales du VA. Les diagnostics médicaux et psychiatriques des patients basés sur des codes d’ICD-9 attribués à chaque visite médicale ont été extraits de ces bases de données.

La posologie de méthadone pour chaque jour de traitement et les résultats des analyses d’urine ont été recueillis. Les coordinateurs (« case manager ») des patients de l’étude ont été interrogés avec un taux de réponse de 81,6 % quant à leurs avis sur les pratiques d’adaptation de la posologie.

Pour mesurer la probabilité de suggestion d’une diminution de posologie ou de sevrage pour un patient abstinent par les coordinateurs de cas, une moyenne a été calculée au niveau du centre, pour fournir une mesure de la tendance de chaque centre à décourager l’emploi de doses élevées.

Les résultats des analyses urinaires ont été obtenus à partir du dossier médical du patient. Comme il s’agissait d’une étude d’observation, les analyses urinaires ont été réalisées à la discrétion des centres participants et le moment et la fréquence des tests ont varié d’un patient à l’autre. Cependant, tous les centres ont exigé qu’il soit procédé à au moins une analyse urinaire par mois pour chaque patient. Le nombre moyen d’analyses urinaires par mois était de 2,86, la valeur médiane était de 4 et l’intervalle de 1 à 13.

Les posologies efficaces ont été retenues pour chaque patient ayant eu au moins 1 mois d’abstinence d’héroïne sur la base des résultats des analyses urinaires (c’est-à-dire 1 mois où les tests urinaires réalisés étaient négatifs pour les opiacés illégaux). Pour chaque patient, la posologie moyenne de méthadone a été retenue pour chaque mois d’abstinence d’héroïne. Pour les patients abstinents pendant plus d’1 mois, la moyenne de la posologie efficace a été calculée à partir des mois d’abstinence. Par souci d’une possible altération des conclusions de l’étude liée aux différences de trajectoires thérapeutiques (tentatives de réduction de la posologie par exemple), une fois que les patients avaient réussi l’abstinence, toutes les analyses ont également été effectuées en utilisant la posologie moyenne au cours du premier mois d’abstinence comme une mesure de la posologie efficace.

La posologie durant le premier mois d’abstinence a été fortement corrélée avec la posologie moyenne sur tous les mois d’abstinence (coefficient de corrélation de Pearson = 0,868, p < 0,001) et l’utilisation de la posologie du premier mois n’a pas changé les conclusions de l’étude. Ainsi, seuls les résultats de posologie moyenne sur tous les mois d’abstinence sont présentés.

La quantité d’héroïne consommée par jour a été évaluée à partir du coût mensuel pour l’usager antérieur au traitement, en utilisant le prix moyen de l’héroïne et les données de pureté de l’année d’étude pour chaque localité [27] et avec une correction pour la voie d’administration [28]. Dans cet échantillon, l’héroïne a été prise par voie intraveineuse dans 68 %, par voie nasale dans 30 %, fumée dans 1 % et par injection non intraveineuse dans 1 % des cas.

Analyse des données

Pour comparer les pratiques efficaces et réelles d’adaptation de posologie, des histogrammes cumulatifs de posologie (figure 1) ont été créés pour la sous-population ayant eu au moins 1 mois d’abstinence d’héroïne , la sous-population n’ayant jamais réussi un mois d’abstinence d’héroïne, la sous-population ayant fréquenté un centre adhérant fortement aux recommandations, la sous-population ayant fréquenté un centre adhérant plutôt faiblement à la directive.

Dans la sous-population qui a réalisé au moins 1 mois d’abstinence d’héroïne (n = 168), les coefficients de corrélation de Pearson (pour des variables continues) ou les coefficients de corrélation mutuelle (pour des variables dichotomiques) ont été déterminés pour identifier les relations entre la posologie reçue pendant l’abstinence d’héroïne et les facteurs liés à la tolérance potentielle.

Un modèle de régression linéaire à plusieurs variables a évalué les facteurs associés à la posologie à laquelle un patient est abstinent, contrôlant simultanément des variables prédictives multiples.

Résultats

Description des pratiques efficaces d’adaptation de la posologie

Cent soixante-huit patients ont eu au moins 1 mois d’abstinence d’héroïne. Les posologies efficaces de méthadone s’étendaient de 1,5 à 191,2 mg, la valeur de la posologie médiane efficace était de 69 mg (Figure 1). Notamment 38 % des patients abstinents à l’héroïne pendant un mois l’ont été à moins de 60 mg de méthadone (c’est-à-dire en dessous de la posologie quotidienne minimale recommandée dans les recommandations de pratique clinique).

En revanche, 16 % des patients ont nécessité plus de 100 mg. Les 25 % de patients qui n’ont pas réussi l’abstinence ont reçu une posologie moyenne de 61 mg de méthadone (intervalle : 20-150 mg; valeur médiane : 60 mg).

Parmi les patients qui n’ont pas réussi l’abstinence, 45,6 % ont reçu plus de 60 mg la méthadone.

Les posologies moyennes quotidiennes de méthadone des patients en traitement s’étendaient de 30 à 167 mg (valeur médiane : 76,3 mg) dans les sites adhérant fortement aux recommandations (n = 134) et de 20 à 100 mg (valeur médiane : 59,7 mg) dans les sites y adhérant faiblement (n = 88).

Les posologies quotidiennes moyennes reçues par les patients qui ne se sont pas abstenus de l’usage d’héroïne et les posologies quotidiennes moyennes dans les sites adhérant faiblement aux recommandations étaient décalées vers la gauche sur l’histogramme cumulatif de posologie, en comparaison avec les posologies efficaces, suggérant qu’il a été administré à ces patients des posologies inférieures à celles nécessaires. Cette différence était particulièrement marquée dans les niveaux supérieurs de posologies.

A l’inverse, les posologies des sites adhérant fortement aux recommandations étaient décalées vers la droite en comparaison avec les posologies efficaces, suggérant que les patients ont reçu des posologies très légèrement supérieures à celles données aux patients qui ont réalisé l’abstinence.

Cette différence par rapport aux pratiques d’adaptation efficace de posologie correspond aux résultats sur la consommation d’héroïne observés dans les sites adhérant fortement ou non aux recommandations. Les patients ayant fréquenté des centres adhérant fortement aux recommandations ont eu des taux significativement inférieurs d’usage d’héroïne par la suite [24].

Corrélations entre les facteurs liés au patient et la tolérance à la méthadone

Facteurs dépendant de la consommation

Quantité et fréquence de la consommation

La fréquence récente de la consommation d’héroïne, le nombre d’années de consommation de l’héroïne et les estimations des quantités d’héroïne consommées par jour n’ont pas été associés à des niveaux de posologie efficace de méthadone. Une plus grande pureté locale a été associée à une dose efficace inférieure de méthadone; cette association était à l’opposé des prévisions courantes.

Sevrage

De brèves périodes de manque d’opiacés augmentent la tolérance aux opiacés dans des études scientifiques de base [12,13].

Nous nous attendions à ce que les traitements de sevrage aux opiacés représentent un pourcentage significatif des principaux épisodes de manque expérimentés par les patients. Nous avons trouvé que le nombre de précédents traitements de sevrage de drogue subis avait tendance à être corrélé à la posologie de méthadone nécessaire pour s’abstenir de l’héroïne.

Comme prévu, le nombre de précédents traitements de sevrage à l’alcool n’était pas corrélé à la posologie de méthadone efficace.

Différences individuelles

Antécédents familiaux

Malgré l’absence de mesures de tolérance aux opiacés des membres de la famille, cette étude a recueilli les données rapportées par les patients sur les antécédents familiaux relatifs aux problèmes de drogue ou d’alcool. Le fait d’avoir un parent avec un problème de drogue ou d’alcool n’était pas associé à la posologie de méthadone efficace.

États pathologiques

Douleur chronique

Des douleurs chroniques, notamment neuropathiques, ont été associés à une tolérance aux médicaments opiacés [15,16]. Pour déterminer si les douleurs chroniques augmentent la capacité de la méthadone à empêcher la consommation d’héroïne, nous avons examiné la relation entre des niveaux de douleur rapportés et des diagnostics de douleur chronique et la posologie de méthadone efficace. La sévérité de la douleur éprouvée au cours des 4 dernières semaines ou un diagnostic de douleur chronique n’ont pas été corrélés à la posologie efficace de méthadone.

PTSD

Un diagnostic récent de PTSD était fortement corrélé à la posologie de méthadone efficace. Cette relation ne s’est pas appliquée à d’autres troubles de l’anxiété. De la même façon, un évènement récent ou plus ancien d’abus émotionnel, physique, ou sexuel n’a pas été corrélé à la posologie de méthadone, suggérant que celle-ci était liée au PTSD et non à l’expérience de traumatismes.

Dépression

Nous avons examiné si la symptomatologie dépressive ou un diagnostic de dépression étaient liés aux besoins en méthadone. Des dépressions auto-rapportées au cours des 30 derniers jours et un diagnostic récent de dépression clinique ont été corrélés positivement avec la posologie. Toutefois, une expérience de dépression auto-rapportée au cours de la vie n’a pas été corrélée avec une posologie efficace de méthadone.

Schizophrénie

En témoin, nous avons examiné si des troubles de la santé mentale, pour lesquels des prises d’opiacés n’étaient pas impliquées, ont été reliés à une posologie efficace de méthadone. La schizophrénie n’a pas été significativement corrélée avec une dose efficace de méthadone.

Facteurs d’administration du traitement

Les patients des centres désignés comme adhérant fortement aux recommandations par l’étude MOST ont maintenu l’abstinence à des posologies plus élevées de méthadone (valeur haute : 77,0 ± 30,5 mg; valeur basse : 52,4 ± 24,7 mg; p < 0,001).

Pour identifier les facteurs spécifiques de traitement contribuant à cette corrélation, nous avons examiné la relation entre la posologie efficace et la durée du traitement, le nombre de consultations, la satisfaction du traitement et la tendance des soignants d’un centre à encourager les patients abstinents à réduire ou à arrêter leur traitement.

Les patients qui sont restés en traitement plus longtemps, ont bénéficié de plus de consultations et fréquentaient des centres où les soignants n’encourageaient pas la réduction de la posologie et, ont reçu des doses supérieures de méthadone pendant les périodes d’abstinence (Tableau 1).

Variables prédictives de la tolérance à la méthadone. Pour déterminer la valeur prédictive des facteurs ci-dessus, les variables des patients associées d’une façon significative à la posologie de méthadone ont été incluses dans un modèle de régression linéaire à plusieurs variables avec la posologie efficace de méthadone comme variable dépendante.

Étant donné que l’étude examinait des résultats de patients de sites spécifiquement choisis pour leurs différences de pratiques thérapeutiques, une variable codant la fréquentation par le patient d’un centre de traitement adhérant fortement ou faiblement aux recommandations a été incluse dans le modèle.

Si le centre suivait généralement les directives de traitement, le nombre de précédentes cures de sevrage que le patient avait effectuées, si le patient avait un diagnostic de PTSD ou de dépression et la pureté de l’héroïne locale prédisaient la dose à laquelle les patients se sont abstenus de consommer de l’héroïne (R2 = 0,335, p < 0,001). Pour déterminer les aspects de l’adhésion aux recommandations liées à une posologie efficace de méthadone, nous avons remplacé la variable codant le taux d’adhésion aux recommandations par des variables de traitement corrélées à une posologie efficace. La prédiction de la posologie de méthadone efficace était meilleure avec le modèle modifié (R2= 0,423, p < 0,001). Les patients qui sont restés plus longtemps en traitement de maintien à la méthadone et qui fréquentaient des centres où les soignants ont rapporté qu’ils ne favorisaient pas de réductions de posologie chez les patients abstinents ont reçu une posologie efficace plus élevée de méthadone.

Le nombre de consultations était corrélé avec la durée pendant laquelle les patients restaient en traitement et n’a, de plus, pas prédit une posologie efficace de méthadone (p > 0,05).

Un diagnostic de PTSD a augmenté la posologie efficace de méthadone de 12,1 mg (intervalle de confiance de 95 % : 3,4-20, 8 mg). Un diagnostic de dépression a également augmenté la posologie efficace de 14,1 mg (intervalle de confiance de 95 % : 5,6-22,6 mg).

Chaque épisode précédent de sevrage a augmenté la posologie de méthadone avec laquelle les patients se sont abstenus de l’héroïne de 0,9 mg (intervalle de confiance de 95 % : 0,1-1,7 mg). Pour chaque augmentation de 10 % de la pureté de l’héroïne locale, la posologie nécessaire au maintien de l’abstinence diminuait de 4,0 mg (intervalle de confiance de 95 % : -6,8 à -1,2 mg). Les patients qui se sont abstenus d’héroïne ont reçu 0,1 mg de plus (intervalle de confiance de 95 % : 0,06-0,14 mg) par jour de traitement.

À chaque changement de tendance du conseiller à encourager une réduction de posologie, les patients ont reçu 7,4 mg (intervalle de confiance de 95 % : -10,5 à -4,2 mg) de méthadone en moins tandis qu’ils étaient abstinents d’héroïne. Au total, ces six variables ont représenté 42,3 % de la variance de la posologie de méthadone à laquelle les patients sont restés abstinents.

L’addition au modèle initial de variables prédictives communes, n’a pas modifié les conclusions générales. L’âge, la race, le niveau pathologique ou de l’usage de substances n’ont pas prédit de façon significative la posologie efficace de méthadone (p > 0,10) et n’ont pas supprimé l’importance de la valeur prédictive des six autres variables.

Discussion

Courbes de dosage

Les besoins individuels en médicament de substitution opiacée de substitution varient énormément selon les patients, un fait qui est souvent oublié dans la recherche thérapeutique. Les posologies habituellement testées jusqu’à présent dans les essais randomisés de maintenance à la méthadone sont inférieures à la dose nécessaire pour réussir l’abstinence auprès de patients à l’extrémité haute de la courbe de réponse [1,3,4,6]. Par conséquent, des posologies supérieures dans les essais produisent presque toujours de meilleurs résultats en moyenne, que ne le font des posologies inférieures.

La courbe cumulative de réponse à une posologie donnée ajoute foi à l’insistance des cliniciens que les recommandations en matière de posologie de méthadone ne s’appliquent pas à tous les patients. 40 % des patients de cette étude ont maintenu l’abstinence d’héroïne en dessous des 60 mg de méthadone par jour recommandés.

Néanmoins, l’importance d’un dosage adaptée est évidente, étant donné que le léger décalage à gauche de l’histogramme des posologies de méthadone dans les sites adhérant faiblement aux recommandations a été associé à une consommation significativement plus importante d’héroïne chez les patients.

Ces données suggèrent que l’on doive permettre aux cliniciens, une flexibilité significative dans l’adaptation de la posologie de méthadone, tant que les résultats sont positifs parce qu’une posologie extrêmement faible (2 mg/jour) peut être efficace chez certains patients, tandis que d’autres exigent une posologie élevée (plus de 160 mg/jour) pour être abstinents de l’héroïne. Des exigences d’une posologie minimale ne sont pas nécessaires; cependant, les cliniciens doivent reconnaître qu’un sous-ensemble de patients sera sous-dosé à des posologies aussi élevées que 140 mg/jour.

L’adaptation de la posologie par les résultats de l’analyse urinaire pour mesurer l’efficacité du traitement devrait faciliter la détermination de la posologie individuellement appropriée aux patients.

Facteurs individuels

Notre analyse des facteurs liés à la tolérance aux opiacés peut renseigner les prévisions des cliniciens sur les besoins des patients en méthadone. D’abord, ces résultats suggèrent plusieurs pratiques, probablement contre toute attente, liées au passé de consommation d’opiacés des patients. Bien qu’il puisse sembler logique de s’attendre à ce que les patients ayant consommé des quantités moindres d’héroïne ou d’héroïne moins pure aient besoin de posologies inférieures de méthadone, cette prévision n’est pas corroborée par nos données. La quantité journalière d’héroïne consommée n’a pas prédit la posologie efficace.

Par ailleurs, le fait de vivre dans une région avec une pureté moyenne inférieure de l’héroïne locale prédisait un besoin supérieur en méthadone. Il ne peut être supposé que les patients devenus dépendant en consommant des doses plus faibles d’héroïne auront besoin de posologies plus faibles de méthadone pour réussir l’abstinence.

Ibuki et al. [12,13] ont émis une hypothèse selon laquelle un excitation neuronale excessive durant un sevrage aux opiacés facilite une sensibilisation des voies opioïdergiques, celle-ci pouvant se traduire plus tard par une augmentation de la tolérance aux effets des opiacés.

Cette théorie prédit le résultat identifié ici contre toute attente, selon lequel des sevrages répétés aux opiacés augmentent la tolérance aux opiacés. Cela peut également expliquer la découverte selon laquelle une faible pureté de l’héroïne locale est associée à des besoins plus importants en méthadone.

En supposant que ceux qui consomment de l’héroïne moins pure atteignent des taux sanguins inférieurs d’opiacés à chaque usage, les consommateurs des régions avec une faible pureté d’héroïne locale éprouveraient plus rapidement le manque après chaque usage et donc plus fréquemment dans le temps.

Willenbring et des collègues [29] ont observé que les centres délivrant de la méthadone avec une faible rotation des patients et un grand nombre de patients maintenus en traitement de façon stable pendant des années avaient des résultats de traitement couronnés de succès à des posologies moyennes inférieures de méthadone.

Le maintien des patients à des doses stables d’opiacés et la limitation des périodes de manque (par exemple, par des tentatives répétées de cesser ou de réduire l’utilisation de méthadone) peuvent réduire le développement d’une tolérance aux opiacés et permettre un traitement couronné de succès à long terme de la dépendance aux opiacés avec de faibles posologies de méthadone.

Ces résultats suggèrent que le maintien d’un patient à une posologie à laquelle il éprouve une symptomatologie de manque vers la fin du cycle de prise ou des tentatives répétées de sevrer un patient de la méthadone ne limiteront pas le besoin en méthadone et au contraire peuvent en fait augmenter la posologie de méthadone nécessaire pour réussir l’abstinence à long terme.

Quoiqu’il ait été rapporté que certains centres de traitement de substitution par des opiacés fournissaient plus de méthadone à leurs patients avec une douleur chronique [30], cela n’a pas semblé nécessaire pour améliorer les taux d’abstinence dans notre échantillon. Bien que la douleur chronique puisse être traitée par un traitement opiacé, les patients avec des niveaux de douleur plus importants n’ont pas exigé plus de méthadone pour s’abstenir de l’usage d’héroïne.

En revanche, un diagnostic de dépression ou de PTSD était une variable prédictive forte d’un besoin de doses supérieures de méthadone. Nos résultats suggèrent que l’on doive attendre des patients avec ces diagnostics qu’ils requièrent des posologies supérieures et que l’adaptation plus offensive des posologies à un stade précoce du traitement de ces patients peut donc avoir un sens.

Facteurs liés à la délivrance du traitement

Bien qu’il soit plus difficle d’expliquer les différences individuelles de besoins en méthadone par des facteurs liés aux conditions de délivrance du traitement, ces derniers influencent probablement celui qui reçoit une posologie adaptée pour réaliser l’abstinence. Les facteurs qui conditionnent une diminution de la probabilité de recevoir une posologie adaptée influenceront la population qui a réalisé l’abstinence en faveur de ceux qui exigent des posologies de méthadone inférieures. Par conséquent, l’abandon précoce du traitement et la fréquentation d’un centre encourageant les réductions de posologie sont associés à des posologies moyennes efficaces inférieures.

Nous croyons que seuls les patients avec une faible tolérance à la méthadone réalisent l’abstinence à un stade précoce du traitement ou lorsque les cliniciens encouragent des réductions de posologie. L’encouragement d’une adaptation rapide dans la phase précoce du traitement et le découragement de tentatives de réduction de posologie ou d’arrêt devraient améliorer le pourcentage des patients réussissant l’abstinence.

Limites de cette étude

Les résultats rapportés dans cette étude sont des associations prédictives, mais il n’est pas possible de présumer de la causalité. De plus, les centres participant à cette étude ont traité peu de femmes et peu de patients plus jeunes. Cela peut limiter la possibilité de généralisation des résultats. Bien que l’inclusion des patients ayant reçu du LAAM pendant le traitement n’ait pas changé les résultats de l’étude, notre analyse n’est pas suffisante pour conclure que les résultats de cette étude peuvent être généralisés aux médicaments opiacés autres que la méthadone (par exemple, LAAM ou buprénorphine). Enfin, étant donné qu’il s’agissait d’une étude d’observation, nous ne pouvons pas savoir si la posologie reçue par un patient pendant son abstinence, était la dose minimale exigée pour l’abstinence. Certains patients auraient pu maintenir l’abstinence à des doses inférieures.

Directions futures

Nous proposons qu’une future étude examine les processus de détermination de la posologie, plutôt que des posologies spécifiques (par exemple, comparaison de deux stratégies de traitement; voir [31] ). En cas de grande variation du rapport individuel dose-réponse, des recommandations générales de niveau de posologie ne peuvent pas fournir aux cliniciens, une information suffisante pour guider la conduite du traitement. Nous suggérons qu’une étude identifiant le processus le plus efficace pour la détermination de la posologie pourrait être transposée avec plus d’efficacité dans la pratique clinique.

En résumé

La fourchette des posologies efficaces de méthadone pour le traitement de la dépendance aux opiacés est très étendue et les cliniciens traitants devraient les adapter à chaque patient pour un effet maximal. Les recommandations devraient inclure des conseils sur les méthodes appropriées de détermination de la posologie.

Les patients avec un PTSD, une dépression, de nombreux épisodes de sevrage ou de manque et ceux qui consomment une héroïne de pureté basse requièreront probablement une posologie plus importante de méthadone pour réussir l’abstinence.

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