La rumeur, relayée dans l’e-dito n°2 du Flyer, se confirme : la composition des génériques de Subutex (buprénorphine haut dosage) sera modifiée au quatrième trimestre 2014.
La notification d’atteintes cutanées sévères, faisant suite au mésusage du Subutex® et de ses génériques par injection intraveineuse après écrasement et dilution des comprimés, a fait l’objet d’alertes, lancées en particulier par le CEIP de Nantes à partir de 2011.
La situation a été relayée dans différentes instances dont le groupe TSO de la DGS et la Commission Nationale des Stupéfiants et Psychotropes de l’ANSM, ainsi que dans la presse spécialisée, dont le Flyer. Les travaux du CEIP (Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance) de Nantes ont permis d’identifier les différents types de lésions rencontrées : il s’agit de dermites livédoïdes dont certaines évoluent en lésions nécrotiques.
La fréquence d’apparition de ces lésions parait plus importante avec les génériques du Subutex qu’avec le princeps lui-même. La présence d’excipients insolubles (amidon de maïs, silice, talc et stéarate de magnésium) pourrait, comme l’a indiqué l’ANSM, jouer « un rôle éventuel dans la physiopathologie de ces lésions ». Les formulations du Subutex contiennent l’amidon de maïs et le stéarate de magnésium alors que celles des génériques contiennent les quatre excipients cités.
Dans le but d’investiguer les liens de causalité liée à cette fréquence plus élevée, ce même CEIP a confié la réalisation d’une étude in vitro au laboratoire de Pharmacologie Clinique du CHU de Nantes. L’objectif était de caractériser les suspensions préparées à partir du Subutex et de ses génériques, en particulier la granulométrie des excipients insolubles, par différentes techniques analytiques. Les conclusions de cette étude font état de tailles de particules insolubles plus grandes et en quantité plus importante dans le cas du générique, comparativement à Subutex. Une réserve sur la validité des résultats a toutefois été apportée par le CEIP de Nantes: « Malgré des conditions expérimentales non validées dans ce cadre, et difficiles, seules les extrapolations sont possibles, l’implication des excipients peut, à partir de ces éléments, être interrogée ».
Le Laboratoire fabriquant des génériques, Ethypharm, nous indique avoir développé une formulation sans talc et sans silice. Après discussion avec l’ANSM, Ethypharm a fait réaliser par le même laboratoire de Pharmacologie clinique du CHU de Nantes, une étude in vitro, selon un protocole similaire à celui qui avait été mis en place lors de la première étude, en y intégrant la nouvelle formulation. Cette étude a donné des résultats positifs concluant à la similarité des caractéristiques quali-quantitatives des suspensions préparées à partir du Subutex et de la nouvelle formulation générique. Cette dernière a été présentée à l’ANSM, qui a considéré qu’elle constituait une alternative satisfaisante à la formulation générique actuelle. Le dossier de variation a été déposé par les laboratoires génériqueurs concernés (Mylan, Biogaran, Sandoz, Arrow et Teva) et approuvé rapidement par l’ANSM.
La nouvelle formulation générique sera disponible sur le marché au quatrième trimestre 2014.
