Introduction
La publication récente d’une revue de la littérature nous a incités à nous pencher sur une problématique déjà ancienne, le risque d’arythmie en lien avec un allongement du QT. Selon cette revue publiée courant 2018, certains opioïdes doivent être utilisés avec davantage de précautions en raison de leur risque accru sur le plan cardiovasculaire.
En introduction, les auteurs reviennent sur l’utilisation large et l’efficacité des opioïdes dans de multiples situations cliniques. En effet, ces médicaments se sont avérés efficaces dans la prise en charge de la douleur sévère, qu’elle soit post-opératoire ou cancéreuse… Dans la substitution opiacée, leur utilisation permet de prévenir efficacement le risque de décès prématuré, de réduire la criminalité ou d’améliorer le fonctionnement global des usagers de drogues sur un plan social, professionnel ou familial [1].
En dépit de leurs bénéfices indiscutables, les opioïdes ne sont pas dénués d’effets indésirables. Ces derniers ont été étudiés au travers de différentes publications, les plus fréquemment cités étant la constipation, les nausées/vomissements ou encore la dépression respiratoire.
Et bien sûr, le risque addictif existe chez des patients avec une vulnérabilité à ce risque, en particulier pour des patients avec une douleur chronique non cancéreuse. Des évaluations ont également été menées sur le plan cardiovasculaire, l’allongement de l’intervalle QT étant l’effet secondaire le plus retrouvé.
Ce paramètre, en lien avec l’activité électrique cardiaque, peut être mesuré à l’aide d’un électrocardiogramme. L’intervalle QT varie avec le rythme cardiaque. Il est considéré comme allongé au-delà de 450 ms chez l’homme et de 470 ms chez la femme.
Au niveau clinique, un allongement du QT peut conduire à des Torsades de Pointes (TdP) qui, si elles se résolvent d’elles-mêmes dans la plupart des cas, peuvent aboutir à une fibrillation ventriculaire, un trouble à l’origine de morts subites par arrêt cardiaque.
A noter que l’allongement du QT doit être pondéré selon la fréquence cardiaque. Dans ce cas, c’est le QT corrigé (QTc) qui doit être retenu (corrigé à la fréquence de 60/min).
Une revue de la littérature revenant sur le risque respectif des différents opioïdes
Pour mieux appréhender l’impact respectif des différents opioïdes sur la conductivité cardiaque, les auteurs ont effectué une revue de la littérature en s’appuyant sur différents mots-clés (quelques exemples : « Méthadone », « Morphine », « Tramadol » … et « intervalle QT » ou « Arythmie ventriculaire ») recherchés sur les bases Pubmed et Scopus.
Après analyse des différents articles, les chercheurs se sont prêtés à une synthèse molécule par molécule, qui concernait aussi bien les opioïdes forts que ceux ‘dits’ faibles.
Des opioïdes classifiés selon trois niveaux de risque
La méthadone : molécule la plus à risque
Cet agoniste puissant des récepteurs opioïdes µ est utilisé aussi bien dans la prise en charge de la douleur que dans la substitution opiacée. Dans cette dernière indication, elle est d’ailleurs la molécule la plus prescrite dans le monde. En dépit de cette utilisation large de la méthadone, l’allongement du QT constitue une source de préoccupation importante : il survient dès les faibles doses et semble majoré avec l’augmentation des posologies, les durées longues de traitement ou l’utilisation de médicament interagissant au niveau des cytochromes. La surveillance de la mise en place d’un traitement par méthadone dans le cadre des douleurs rebelles en situation palliative est particulièrement bien décrite dans la recommandation de l’ANSM de juin 2010 : Douleur rebelle en situation palliative avancée chez l’adulte [5].
Oxycodone et Tramadol : opioïdes à risques intermédiaires
L’oxycodone est un agoniste des récepteurs opioïdes µ. Comme la plupart des opioïdes, elle n’entraine pas d’effets secondaires majeurs au niveau cardiaque, mais elle peut provoquer bradycardie et hypotension. Dans les quelques études s’étant intéressées à l’impact de l’oxycodone sur l’intervalle QT, les auteurs ont retrouvé une relation entre allongement du QT et posologies élevées. Des cas de patients présentant des Torsades de Pointes sous oxycodone à haute dose ont également été rapportés. Les auteurs précisent cependant que des recherches complémentaires sont encore nécessaires pour approfondir ces résultats.
Le tramadol est un opioïde ‘dit’ faible très largement utilisé. Un surdosage en tramadol peut provoquer nausées, vomissements, hypertension, tachycardie et dépression du système nerveux central. Dans une étude réalisée auprès de 479 patients recevant du tramadol, un quart d’entre eux présentaient un allongement du QT. Si une autre étude récente a montré un impact similaire du tramadol sur l’intervalle QT, à l’image de la conclusion pour l’oxycodone, des études restent à mener pour confirmer ces résultats.
Buprénorphine et Morphine : molécules les moins à risque
La buprénorphine est un opioïde semi-synthétique, avec une action agoniste partielle et une forte affinité pour les récepteurs µ, lui conférant une longue durée d’action. Plusieurs études se sont intéressées à l’impact de la buprénorphine sur l’intervalle QT et le risque de TdP. La quasi-totalité d’entre elles suggèrent que la molécule est sans impact sur le QT. Toutefois, un allongement pouvait être retrouvé en cas de prescriptions associant la buprénorphine à des antirétroviraux.
La morphine bénéficie d’une large utilisation dans la prise en charge des douleurs aigues, d’origine cancéreuse ou chronique non cancéreuse. Malgré des données en faveur d’un effet cardioprotecteur dans des modèles animaux, utilisée chez l’homme, la morphine peut entrainer bradycardie, vasodilatation et hypotension, en particulier en cas d’association avec des benzodiazépines. Quelques publications ont porté sur les effets de la morphine au niveau de l’intervalle QT, sans retrouver d’impact significatif.
Si les données concernant cet opioïde sont minces, la grande majorité des études confirme la sécurité de la morphine quant à l’activité électrique cardiaque, tout du moins aux posologies usuelles.
Codéine, Lopéramide, Opium & Tapentadol : un manque d’études
D’autres opioïdes ont fait l’objet d’une évaluation dans le cadre de cette revue de la littérature. Les auteurs n’ont toutefois pas retrouvé de données probantes, ne leur permettant pas de conclure dans le cadre de leur travail.
Un choix d’opioïde qui doit prendre en considération le risque cardiovasculaire
Malgré des données contradictoires, cette publication faire ressortir des niveaux de risques variables pour les différents opioïdes considérés :
- La méthadone est à risque, y compris aux faibles doses ;
- Tramadol et oxycodone apparaissent dans la littérature comme opioïdes à risques intermédiaires ;
- Buprénorphine et morphine apparaissent comme les molécules avec le risque le plus faible.
Si le risque cardiovasculaire respectif de chaque opioïde, ne peut, à lui seul, conditionner le choix de molécule, son impact potentiel sur l’intervalle QT doit être pris en considération en complément d’autres critères : voie métabolique empruntée par l’opioïde – en particulier si celui-ci est métabolisé par les cytochromes – traitements précédemment reçus par le patient…
En conclusion
La prise en charge d’un allongement du QT doit s’appréhender sous l’angle d’une prévention globale (corriger par exemple les troubles électrolytiques tels que l’hypokaliémie) ou de la minimisation des associations à risques (association avec un inhibiteur du CYP 3A4 ou avec un autre médicament allongeant le QT).
A haute dose, l’utilisation des opioïdes doit se faire avec précautions, en s’appuyant sur un suivi régulier au niveau cardiovasculaire (ECG réguliers).
Lorsque l’indication d’un opioïde est posée, les données mises à jour dans cette revue de la littérature doivent apporter un appui utile au choix de traitement.
En pratique, il semble préférable :
- De privilégier les molécules les moins à risque comparativement à celles allongeant le QT ;
- D’éviter si possible l’association avec d’autres médicaments allongeant le QT, ou si l’opioïde emprunte les cytochromes (oxycodone, tramadol ou méthadone) avec ceux affectant le métabolisme ;
- De compenser troubles métaboliques préexistants, en particulier l’hypokaliémie.
Concernant la situation spécifique de l’allongement du QT avec la méthadone, Lowenstein et al. avaient traité le sujet [2].
La spécialité Zoryon© ayant désormais une AMM comme antalgique, son utilisation sera probablement à l’origine de multiples interrogations quant au risque cardiovasculaire.
Pour autant, la méthadone bénéficie d’un recul d’utilisation, au niveau mondial, depuis plusieurs décennies et sans signaux alarmants quant à sa toxicité cardiaque.
En pratique, en consultation douleur comme en addictologie, quelques traitements fréquemment prescrits et pouvant allonger le QT en co-prescription avec les opioïdes :
- Amitryptiline
- Chlorpromazine
- Nortriptyline
- Clozapine
- Olanzapine
- Fluoxétine
- Rispéridone
- Halopéridol
- Sertraline
- Imipramine
- Dompéridone
- Ondansétron
- Octréotide
En douleur cancéreuse, ce problème de l’allongement du QT nous semble être « l’arbre qui cache la forêt » au regard des bénéfices apportés par les opioïdes en général et la méthadone en particulier, à la condition de prendre les précautions indispensables.
Sa place de médicament de seconde ligne, en cas d’échec avec d’autres opioides forts, devrait limiter ce risque, d’autant que sa prescription est réservée. (Extrait avis HAS : Les caractéristiques pharmacocinétiques et les données de tolérance de la méthadone incitent à la prudence lors de l’instauration du traitement ; cette instauration sera effectuée en milieu hospitalier par une équipe spécialisée dans la prise en charge de la douleur ou des soins palliatifs et expérimentée dans l’utilisation du produit [7]).
Dans la substitution opiacée, la problématique doit être envisagée sous un tout autre angle. Le risque cardiovasculaire ne peut justifier un refus de prescription chez un patient pour lequel la méthadone permettrait son entrée en traitement ou son maintien dans le système de soin.
Pour mémoire, le numéro 55 de la revue Le Flyer (mai 2014) rapporte une revue de la littérature sur le site « Addiction Treatment Forum » parue en juillet 2013 sous le titre : « No Evidence to Support Qtc-Interval Screening in Methadone Maintenance Treatment : Cochrane Review » [4].
Les recommandations d’alors restent d’actualité pour les patients usagers de drogue comme pour les patients cancéreux, à savoir :
- Un ECG à l’admission (initiation du traitement) et un autre dans les 30 jours qui suivent seulement pour les patients qui présentent un risque significatif (traitements associés, troubles hydro électrolytiques, signes cliniques en rapport avec un trouble du rythme) ;
- Des ECG annuels complémentaires ou lorsque la posologie dépasse 120 mg par jour, dose qui équivaut en moyenne à 600 mg /jour en morphine orale.
Sans un traitement de substitution adapté, le risque de décès chez un usager est en effet considérablement plus élevé par rapport à celui lié à l’allongement du QT. Mais la prudence doit rester la règle et pratiquer un ECG, examen de routine, chez un patient avec une posologie > à 100 mg/jour (ou 120 mg/jour selon les pays), devrait s’imposer [2].
Il existe peu d’alternatives à la méthadone en tant que médicament de substitution opiacée (MSO). Son profil d’agoniste complet en fait un médicament qui s’adresse à une population différente de celle qui bénéficie d’un traitement par buprénorphine haut dosage (BHD).
La seule alternative possible pour un patient non répondeur à un traitement par BHD et dont le QT serait allongé par la méthadone est le sulfate de morphine, mieux toléré sur un plan cardiaque [6].
Dans les pays qui ont accordé une AMM aux sulfates de morphine en tant que MSO, les cliniciens utilisent souvent cette option, en cas de risque cardiaque. Cette utilisation est possible en France, plus facilement dans le cadre d’un protocole de soins [3].
Au-delà de ces évidences se pose le problème de la lecture de l’ECG.
Dans l’immense majorité des cas, pour ne pas dire la quasi-totalité, c’est au médecin prescripteur qu’échoit ce redoutable privilège. Et il faut reconnaître que les finesses d’un ECG atypique échappent aux non-cardiologues, comme nous-mêmes.
Au final : « ne jetons pas le bébé avec l’eau du bain » et, pour autant que le risque existe, surtout avec la méthadone, il est minime en regard du résultat clinique.
Il semble utile de rappeler ici qu’en parallèle à ce risque d’allongement du QT, notamment avec la méthadone et dans une moindre mesure avec l’oxycodone et le tramadol [1], plane le risque d’overdose dans les 2 populations, patients algiques et usagers de drogue.
La HAS, en donnant son avis pour le remboursement de la spécialité Zoryon© [7], a proposé : « La Commission souhaite que le traitement par naloxone, antidote aux surdoses d’opioïdes, soit rendu accessible aux patients traités par cet antalgique et à leur entourage. La naloxone est indiquée dans le traitement d’urgence des surdosages aux opioïdes, caractérisés ou suspectés, se manifestant par une dépression respiratoire et dans l’attente d’une prise en charge par une structure médicalisée. »
Cela concerne les patients ambulatoires. Pour les patients hospitalisés et sous surveillance, l’administration de naloxone, en cas de dépression respiratoire, doit se faire progressivement pour maintenir une antalgie efficace.
Patients algiques ou usagers de drogue, l’approche « Réduction des Risques et des Dommages », philosophie du soin, doit s’appliquer lors de la prescription des opioïdes.
Bibliographie
- [1] Behzadi M. et al. Opioids and Cardiac Arrhythmia: A Literature Review. Med Princ Pract 2018;27:401–414
- [2] Lowenstein W, Fontanarava C, Rivat C. Méthadone et allongement de l’espace QT. Le Flyer n°50.
- [3] Cherrih-Pavec B, Philippe Jaury P. E-dito du Flyer n°6, Novembre 2015, Sulfate de morphine en tant que MSO, 20 ans et toujours rien…
- [4] ATForum. No Evidence to Support QTc-Interval Screening in Methadone Maintenance Treatment: Cochrane Review. Juillet 2013
- [5] ANSM. Douleur rebelle en situation palliative avancée chez l’adulte. 2010
- [6] Praticien Addiction Suisse. Allongement du QT. Avril 2020
- [7] HAS. Avis de la Commission de Transparence pour la spécialité Zoryon©
